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藥品穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求

1.藥品穩(wěn)定性目的是什么？

藥物的穩(wěn)定性是指原料及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物和微生物性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)是在溫度、濕度、光照等條件的影響下，考察成品及其中間產(chǎn)品隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸提供科學(xué)依據(jù)，通過試驗(yàn)建立藥品的有效期或復(fù)試期。

2.如何做原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)？

穩(wěn)定性研究的分類:影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。

2.1影響因素試驗(yàn)：包括高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)和強(qiáng)光照射試驗(yàn)。

2.1.1高溫試驗(yàn)：試驗(yàn)供試品開口設(shè)置置合適的恒溫設(shè)備時(shí)，設(shè)定溫度一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)根據(jù)原料藥本身的穩(wěn)定性和影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)定。一般可設(shè)置為0天，5天，10天，30天等。并根據(jù)穩(wěn)定性重點(diǎn)檢查項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試。如試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生明顯變化，應(yīng)適當(dāng)降低試驗(yàn)溫度。

2.1.2高濕度試驗(yàn)：試驗(yàn)供試產(chǎn)品開口設(shè)置恒濕密封容器，在25℃分別為90%±5%的相對(duì)濕度條件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求進(jìn)行試驗(yàn)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后產(chǎn)品的重量，以考察供試產(chǎn)品的吸濕性能。若吸濕增重超過5%，則在相對(duì)濕度75%±5%的情況下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重超過5%，則不再進(jìn)行試驗(yàn)。飽和鹽溶液可以放置在封閉容器的下部，例如，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液(相對(duì)濕度為75%±1%、15.5~60℃)、KNO3飽和溶液(相對(duì)濕度為92.5%、25℃)。

2.1.3強(qiáng)光照射試驗(yàn):試驗(yàn)提供的開口放置在照明箱或其他合適的照明裝置中，可以選擇輸出類似D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，也可以同時(shí)暴露在冷白熒光燈和近紫外線燈下。當(dāng)照度為45001x±5001x時(shí)，光源的總照度不得低于1.2X106luX*hr，近紫外線燈的能量不得低于200W*hr/m2。

2.1.4影響因素試驗(yàn)通常在高溫、高濕、強(qiáng)光照射下進(jìn)行。

2.2加速試驗(yàn)。

2.2.1根據(jù)市場(chǎng)包裝，在40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的情況下放置6個(gè)月，在第0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別取樣一次，按穩(wěn)定性方案進(jìn)行項(xiàng)目檢驗(yàn)。如果試驗(yàn)產(chǎn)品在6個(gè)月內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生重大變化，應(yīng)在中間條件下進(jìn)行12個(gè)月的試驗(yàn)，相對(duì)濕度為65%和5%。

2.2.2對(duì)溫度敏感藥物(需在冰箱中冷藏2-8℃)的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃，相對(duì)濕度為65±5%時(shí)同法進(jìn)行。

2.2.3對(duì)于擬冷凍儲(chǔ)存的藥物，應(yīng)在5°C士3°C或25°C±2°C的條件下，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽儲(chǔ)存條件(如運(yùn)輸或搬運(yùn))對(duì)藥物的影響。

2.2.4加速試驗(yàn)通常采用3批產(chǎn)品。

2.3長(zhǎng)期試驗(yàn):中國(guó)一般屬于亞熱帶II，部分地區(qū)屬于濕熱帶IV。根據(jù)《中國(guó)藥典》。

2.3.1根據(jù)市場(chǎng)包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的情況下，放置至有效期后1年。每3個(gè)月取樣一次，分別為0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月。12個(gè)月后，仍需繼續(xù)檢查的，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，取樣18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月。

2.3.2對(duì)于擬冷凍儲(chǔ)存的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在-20℃±5℃下放置至少12個(gè)月。

2.3.3長(zhǎng)期試驗(yàn)通常采用3批產(chǎn)品。

2.4中間條件試驗(yàn)。

2.4.1市場(chǎng)包裝，在溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%的情況下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別為0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月。

2.4.2如果選擇30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無需中間試驗(yàn)。

2.4.3通常使用3批產(chǎn)品。

2.5選擇穩(wěn)定性調(diào)查批次：

2.5.1在穩(wěn)定性研究中，由于放大試驗(yàn)的數(shù)量小于大規(guī)模生產(chǎn)，在獲得申報(bào)批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)向大規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)變時(shí)，仍需對(duì)三批初步通過生產(chǎn)驗(yàn)證的產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

2.5.2為成品確定有效期和存儲(chǔ)運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)穩(wěn)定性調(diào)查，需要連續(xù)生產(chǎn)三批樣品。

2.5.3新產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的第三批產(chǎn)品應(yīng)納入持續(xù)穩(wěn)定性調(diào)查計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。

2.5.4生產(chǎn)和包裝有重大變更或重大偏差的批次，任何采用非常規(guī)工藝返工或有回收操作的批次，在改變主要材料供應(yīng)商時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，在進(jìn)行穩(wěn)定性調(diào)查時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻率。

2.5.5持續(xù)穩(wěn)定性檢查每種產(chǎn)品的每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的產(chǎn)品，每年至少檢查一批，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。

2.5.6中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件和時(shí)間也應(yīng)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得。

2.6穩(wěn)定性調(diào)查計(jì)劃。

2.6.1質(zhì)量部QC人員根據(jù)年初的生產(chǎn)計(jì)劃制定年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，確定今年將進(jìn)行的品種和可能增加進(jìn)入穩(wěn)定性試驗(yàn)程序的品種，并在每年年底對(duì)公司今年的穩(wěn)定性試驗(yàn)做出年度總結(jié)報(bào)告。

2.6.2調(diào)查不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或重要異常趨勢(shì)的結(jié)果。不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的任何確認(rèn)結(jié)果或重大不良趨勢(shì)應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告；還應(yīng)考慮是否可能影響上市藥品，必要時(shí)召回。

2.7穩(wěn)定性調(diào)查方案及報(bào)告。

2.7.1穩(wěn)定性調(diào)查方案。

QA應(yīng)負(fù)責(zé)建立每種產(chǎn)品的穩(wěn)定性測(cè)試方案，并經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。方案應(yīng)明確檢驗(yàn)對(duì)象、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)時(shí)間、檢驗(yàn)條件、樣品檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)依據(jù)；同時(shí)注明樣品包裝形式。穩(wěn)定性檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括在檢驗(yàn)條件下容易發(fā)生變化、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的檢驗(yàn)項(xiàng)目，并根據(jù)《中國(guó)藥典》四部中的《原料藥物和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》確定。一般包括:性狀、比旋度、水分、干燥失重、含量、相關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體，以及根據(jù)品種性質(zhì)選擇的調(diào)查項(xiàng)目。

2.7.2穩(wěn)定性調(diào)查報(bào)告。

測(cè)試產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期和測(cè)試周期。溫度、光強(qiáng)、相對(duì)濕度、容器等穩(wěn)定性試驗(yàn)條件。明確包裝/密封系統(tǒng)的性能，如包裝材料的類型、形狀和顏色。穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。實(shí)際分析數(shù)據(jù)(以表格形式)是在研究開始和試驗(yàn)過程中獲得的，并附上相應(yīng)的圖譜。如實(shí)填寫數(shù)據(jù)，不符合要求。

2.8穩(wěn)定樣品的取樣和檢驗(yàn)。

2.8.1對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品一般不得早于計(jì)劃取樣時(shí)間取出。如遇周末，可順延至下一個(gè)工作日取出試驗(yàn)。如遇節(jié)假日或其他特殊情況，可延期取樣，最長(zhǎng)不超過10天；穩(wěn)定性試驗(yàn)開始數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)日期與穩(wěn)定性試驗(yàn)開始日期(放樣日期)之間的間隔不得超過一個(gè)月；如果超過一個(gè)月，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)前重新檢查，并作為穩(wěn)定性試驗(yàn)(0月)的開始數(shù)據(jù)。

2.8.2做產(chǎn)品穩(wěn)定性考察批次，除留足穩(wěn)定性考察樣品外，一般預(yù)留2次穩(wěn)定性考察項(xiàng)目的檢驗(yàn)用量，具體按穩(wěn)定性考察方案取樣。

2.8.3任何附加在計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必須經(jīng)QC主任和QA負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)并登記，并確保有足夠的樣品用于剩余的穩(wěn)定性研究。

2.8.4從穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品應(yīng)存放在合適的存放條件中等待檢驗(yàn)。